La confraternita nasce l'8 Settembre del 1261. Pochi anni dopo, nel 1310 venne costruita la vecchia sede, a fianco dell'Abbazia di Canareggio. Proprietaria di molti immobili era una delle scuole più ricche della città, tanto che ogni anno concedeva la dote a circa 60 ragazze povere per consentir loro di potersi sposare.
La Scuola Nuova della Misericordia venne progettata da Tullio Lombardo a cui seguì il Sansovino che lavorò su questo edificio a partire dal 1534 realizzando la grande sala al pianterreno con tre navate divise da colonne mentre al piano superiore il soffitto a carena di nave è il secondo più grande di Venezia (dopo la sala del maggior consiglio a palazzo ducale).
La sede venne inaugurata nel 1583 da Dove Nicolò da Ponte ma il grandioso, forse eccessivo, progetto del Sansovino non trovò mai ultimazione: i marmi che dovevano rivestire l'immenso edificio rimasero un sogno a causa di guerre, pestilenze e crisi.
